Sejarah IAIN Syekh Nurjati Cirebon tidak dapat dipisahkan dari sejarah perjuangan Umat Islam Indonesia khususnya mereka yang ada di Cirebon. Situasi sosial politik Bangsa Indonesia pada awal tahun 1960-an yang diwarnai oleh berkembangnya faham komunis (PKI), telah mendorong Umat Islam untuk menjadikan lembaga pendidikan sebagai salah satu medan perjuangan mereka.
Dalam kaitannya itu, kehadiran Perguruan Tinggi Islam menjadi tuntutan objektif karena banyaknya lulusan sekolah-sekolah Islam, seperti Madrasah dan Pesantren setingkat sekolah lanjutan atas yang ingin melanjutkan studi dan adanya dorongan untuk mempersiapkan tenaga birokrasi yang selama itu banyak diisi oleh hasil didikan kolonial yang tidak mungkin mengemban aspirasi umat Islam.
Dilandasi semangat untuk mencetak sarjana Muslim Pejuang, maka pada awal tahun 1960-an para aktivis Muslim yang tergabung dalam Forum Islamic Study Club (ISC) Cirebon mendirikan Lembaga Pendidikan Islam Tingkat Tinggi yang kemudian diberi nama Universitas Islam Syarif Hidayatullah (UNISHA) di bawah binaan Yayasan Pendidikan Tinggi Islam Syarif Hidayatullah.
Pada tanggal 12 Agustus 1965, salah satu dari tiga Fakultas di lingkungan UNISHA, yaitu fakultas Agama, dinegerikan dan diresmikan menjadi Fakultas Tarbiyah IAIN “Al-Jami’ah” Syarif Hidayatullah Jakarta Cabang Cirebon. Sedangkan dua fakultas lainnya yakni Fakultas Hukum dan Fakultas Ekonomi menjadi cabang dari Universitas Islam Indonesia (UII) Yogyakarta. Atas dasar itulah maka tanggal 12 Agustus 1965 dijadikan sebagai hari jadi IAIN Cirebon.
Dalam perkembangan berikutnya, IAIN Cirebon sempat membuka Fakultas Ushuluddin yang diresmikan pada tahun 1967. Namun, karena kebijakan pemerintah menghendaki adanya rasionalisasi, maka pada tahun 1974 fakultas tersebut ditutup kembali. Kemudian sejalan dengan kebijakan itu pula, pada tanggal 15 Maret 1976 Fakultas Tarbiyah IAIN Cirebon dialihkan pembinaannya ke IAIN Sunan Gunung Djati Bandung, sampai akhirnya beralih status menjadi Sekolah Tinggi Agama Islam Negeri (STAIN) Cirebon pada tahun 1997, sesuai dengan Keputusan Presiden Nomor: 11/1997 tanggal 21 Maret 1997. Pada tahun 2009 melalui Peraturan Presiden Republik Indonesia Nomor 48 Tahun 2009 tanggal 10 November 2009 Sekolah Tinggi Agama Islam Negeri (STAIN) Cirebon berubah status menjadi IAIN Syekh Nurjati Cirebon sampai dengan sekarang.
Meskipun IAIN Syekh Nurjati Cirebon diubah statusnya pada 10 November 2009, hari kelahiran IAIN Syekh Nurjati Cirebon ditetapkan pada tanggal 12 Agustus 1965, yaitu tanggal diresmikannya Fakultas Tarbiyah IAIN Syarif Hidayatullah Jakarta Cabang Cirebon.
Adapun tokoh-tokoh yang pernah memimpin lembaga Pendidikan Tinggi ini sepanjang sejarahnya adalah:
1. Prof. Abdul Kahar Mudzakir : Rektor UNISHA (1962-1963);
2. Brigjen Sudirman : Rektor UNISHA (1964);
3. Prof. M.T.T Abdul Muin : Dekan Fakultas Tarbiyah IAIN (1965-1972);
4. Prof. H Zaini Dahlan, MA : Dekan Fakultas Ushuluddin (1967-1974);
5. Drs. H.O. Djauharuddin AR : Dekan Fakultas Tarbiyah (1972-1975);
6. Drs. Salim Umar, MA : Dekan Fakultas Tarbiyah (1975-1977);
7. Drs. Marzuki Dimyati : Dekan Fakultas Tarbiyah (1977-1980 dan 1990-1994);
8. Prof. DR. H. Muhaimin, MA : Dekan Fakultas Tarbiyah (1980-1987);
9. Drs. H. Syafiyuddin : Dekan Fakultas Tarbiyah (1987-1990);
10. Drs. H. Tauhid : Dekan/Pjs. Ketua STAIN Cirebon (1994-1998);
11. Drs.H. Djono : Ketua STAIN Cirebon (1998-2002);
12. Prof. DR. H. Imron Abdullah, M.Ag : Ketua STAIN Cirebon (2002-2006);
13. Prof. DR. H. Imron Abdullah, M.Ag : Ketua STAIN Cirebon (2006-2010);
14. Prof. DR. H. Mastna, M.A : Pjs. Rektor IAIN Syekh Nurjati Cirebon (2010-2011);
15. Prof. DR. Maksum M, M.A : Rektor IAIN Syekh Nurjati Cirebon (2011-2014);
16. Dr. H. Sumanta, M.Ag – Rektor IAIN Syekh Nurjati Cirebon (2015-sekarang).